Contents
Contributors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ix. . . . . . . . .
Preface . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xi. . . . .
Acknowledgments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .xiii . . . . . . . . . .
Selfotel (CGS 19755) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 . . . . . . . .
M. Schmutz, A. Arthur, H. Faleck, G. Karlsson, A. Kotake, L. Lantwicki, L. LaRue, S. Markabi,
D. Murphy, M. Powell and D. Sauer
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1 . . . . . .
2 Overview of the pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. .2 . . . . . . . . . .
2.1 Physical and chemical properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . .2 . . . . . . . . .
2.2 Preclinical pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2. . . . . . . .
3 Rationale for clinical testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4. . . . . . . . . .
4 Human results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4 . . . . . . .
4.1 Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4 . . . . .
4.2 Healthy volunteers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 . . . . . .
4.3 Patients undergoing craniotomy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

4.4 Patients with acute ischemic stroke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5. . . . . . . . . .
4.5 Patients with traumatic brain injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 . . . . . . . . . . .
5 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 . . . . .
o-CPPene (SDZ EAA-494)--A Competitive NMDA Antagonist: Pharmacology and Results in Humans
P. L. Herrling, M. Emre and J. C. Watkins
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. . . . .
2 Structure-activity relationships . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7. . . . . . . . . .
3 General pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .11 . . . . . . . . .
3.1 Specificity in binding assays . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . 11. . . . . . . .
3.2 Functional assays in vitro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12. . . . . . . . . .
3.3 Characterization of D-CPPene in whole animals . . . . . . . . . . ..13 . . . . . . . . . . . . . .
4 Human studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17. . . . . . . . .
4.1 Subjects and methods . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 . . . . . . . .
4.2 Results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17. . . .
5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20 . . . . . . .
6 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21.

Intrathecal Administration of a Competitive NMDA Receptor Antagonist for Pain Treatment . . . . . .23
J. D. Kristensen
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 . . . . . . .
2 Overview of the pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 . . . . . . . . . . .
3 Rationale for clinical testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .24 . . . . . . . . . . .
3.1 Neurotransmitters for excitatory nociceptive signals . . . . . . . . .24 . . . . . . . . . . . . . . .
3.2 Neuronal plasticity, the NMDA receptor, and pain . . . . . . . . . .24 . . . . . . . . . . . . . . .
3.3 Implications for clinical pain and its treatment . . . . . . . . . . . . .25 . . . . . . . . . . . . . .
4 Human results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 . . . . . . .
5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26. . . . . .
5.1 Inhibition of glutamate release . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27.
5.2
5.3
5.4
Antagonizing the NMDA receptor sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. . 27. .
Antagonizing the effects of NMDA receptor activation . . . . . . . . . .29. . . . . . . . . . . .
Interaction with other receptor systems . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29.

Clinical Experience with the NMDA Ion Channel Blocker, Aptiganel Hydrochloride (CERESTAT*)
A. G. Knapp, L. I. Mathews and E. R. Gamzu
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31. . . . . . .
2 Pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 . . . . . .
2.1 Site and mechanism of action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32. . . . . . . . . .
2.2 General in vivo pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32. . . . . . . . . . .
2.3 In vitro and in vivo neuroprotection . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . 33. . . . . . . . . . . .
2.4 Toxicology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33. . . . .
2.5 Pharmacokinetics and metabolism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33. . . . . . . . . .
3 Clinical studies in normal male volunteers . . . . . . . . . . . . . . . . .34 . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Clinical studies in patients . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 . . . . . . . . . .
4.1 Stroke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ..38 . . .
4.2 Severe traumatic brain injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 . . . . . . . . . . .
5 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41.

Development of ACPC, A Partial Agonist of the Glycine Site on the NMDA Receptor . . . . . . . . .
M-L. Maccecchini
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43. . . . . . .
2 Partial agonism as a therapeutic approach . . . . . . . . . . . . . . . . . 43. . . . . . . . . . . . . . .
3 ACPC - pharmacology and mechanism of action . . . . . . . . . . . . .44 . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Efficacy of ACPC in animal models of neuroprotection . . . . . . . .44 . . . . . . . . . . . . . . . . . .
4.1 Global and focal ischemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45. . . . . . . . . .
4.2 Spinal cord injury . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47 . . . . . . . .
5 Efficacy of ACPC in animal models of depression and anxiety . . .48 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1 Antidepressant activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48. . . . . . . . .
5.2 Anxiolytic activity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 . . . . . . .
6 Prevention of opiate tolerance and toxicity by ACPC . . . . . . . . . .49 . . . . . . . . . . . . . . . . .
7 Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50. . . . . . . . . .
8 Safety profiles of ACPC in animal models . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 . . . . . . . . . . . . . .
9 PCP-like effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 . . . . . . .
10 Phase I clinical trials of ACPC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54.
Ifenprodil and Eliprodil: Neuroprotective NMDA Receptor Antagonists and Calcium Channel Blockers
C. Carter, P. Avenet, J. Benavides, F. Besnard, B. Biton, A. Cudennec, D. Duverger, J. Frost, C. Giroux,
D. Graham, S. Z. Langer, J. P. Nowicki, A. Oblin, G. Perrault, S. Pigasse, P. Rosen, D. Sanger,
H. Schoemaker, J. P. Th~not and B. Scatton
1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57 . . . . . . .
2 The NMDA receptor complex and its regulation . . . . . . . . . . . . .59 . . . . . . . . . . . . . . . .
3 Actions of ifenprodil and eliprodil at different sites of the NMDA receptor . . . . . . . . . . . . . . .
3.1 [3H]Ifenprodil and [3H]eliprodil binding . . . . . . . . . . . . . . . . 61. . . . . . . . . . . . . .
3.2 Effects of ifenprodil on the glycine site . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63. . . . . . . . . . . . .
3.3 Effects of ifenprodil on the glutamate antagonist binding site . 64. . . . . . . . . . . . . . . . . .
3.4 Effects of ifenprodil on [3H] MK-801 binding . . . . . . . . . . . . .66 . . . . . . . . . . . . . .
3.5 Functional consequences of allosteric interactions between the ifenprodil, glycine, and glutamate
sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66 .
3.6 Selective antagonism or NMDA receptors containing the NR2B subunit . . . . . . . . . . . . .67
3.7 NMDA receptor antagnism in vitro and in vivo . . . . . . . . . . .67 . . . . . . . . . . . . . . . .
4 Other sites of action of ifenprodil and eliprodil . . . . . . . . . . . . . 71. .

4.1 Ifenprodil and eliprodil as t~ ligands . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71. . . . . . . . . . . . . .
4.2 Calcium channel antagonism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72. . . . . . . . . . .
4.3 Other receptors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73. . . . . . .
5 Neuroprotective effects . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73. . . . . . . . . . .
5.1 Neuroprotective effects in vitro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73. . . . . . . . . . .
5.2 Neuroprotective effects in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73 . . . . . . . . . .
6 Behavioral pharmacology and side-effect profile . . . . . . . . . . . . .74 . . . . . . . . . . . . . . . .
7 Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78. . . . . . . . . .
8 Clinical trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79. . . . . . . .
8.1 Phase I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79. . . . .
8.2 Phase II safety studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79 . . . . . . . .
9 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .79 .

(3S,4aR,6R,8aR)-6-[2- l(2)H-Tetrazole-5-yl)ethyl]decahydroisoquinoline-3-carboxylic Acid (LY293558)
and its Racemate (LY215490): A Selective and Competitive AMPA/Kainate Receptor Antagonist . . .
D. Lodge and D. D. Schoepp
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81. . . . . . .
2 LY293558 as a novel neuroprotectant compound . . . . . . . . . . . 81. . . . . . . . . . . . . . . . .
3 In vitro glutamate receptor profile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82. . . . . . . . . . . . .
4 In vivo AMPA receptor antagonism . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 . . . . . . . . . . . .
5 Effects of LY293558 on CNS excitability . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83. . . . . . . . . . . . . .
6 In vivo neuroprotection against AMPA-induced excitotoxicity . . .84 . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7 Neuroprotectant activity in animal models of cerebral ischemia . 85. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8 Overview and discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86.

The NBQX Story . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 . . . . . .
L. Nordholm, M. Sheardown and T. Honord
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 . . . . . .
2 Pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 . . . . . . .
2.1 In vitro studies and structure-activity relationship . . . . . . . . . .89 . . . . . . . . . . . . . . .
2.2 In vivo studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 90. . . . . .
2.3 Toxicity and side-effect profile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93. . . . . . . . . . .
2.4 Pharmacokinetics . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 . . . . . .
3 Human pharmacology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96. . . . . . . . . .
4 Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 . . . . . .
Riluzole in Amyotrophic Lateral Sclerosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99. . . . . . . . . . . .
E. Louvel
1 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99 . . . . . . .
2 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 . . . . . . . .
3 Chemical structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100. . . . . . . . . .
4 Neuroprotective properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100. . . . . . . . . . . . .
4.1 Neuroprotective effects in vitro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100 . . . . . . . . . . .
4.2 Neuroprotective effects in vivo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100. . . . . . . . . . .
5 Mechanism(s) of action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .101 . . . . . . . . . .
6 Rationale of clinical testing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 . . . . . . . . . . . .
6.1 Excitotoxic hypothesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 . . . . . . . . .
6.2 Survival as the clinical end-point . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 . . . . . . . . . . . .
7 Clinical results . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102. . . . . . . . . .
7.1 Preliminary determination of a neuroprotective dose . . . . . 102. . . . . . . . . . . . .
7.2 First pivotal study in ALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 . . . . . . . . . .
7.3 Second pivotal study in ALS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104. . . . . . . . . .
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 . . . . . .
10 Preclinical and Clinical Aspects of Remacemide Hydrochloride 109 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
G. C. Palmer and J. B. Hutchison
1 Preclinical efficacy studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109. . . . . . . . . . . .
1.1 Background and antiepileptic potential . . . . . . . . . . . . . . . . . 109. . . . . . . . . . . . . .
1.2 Anticonvulsant profile . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 . . . . . . . . .
1.3 Mechanism of action . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 . . . . . . . .
1.4 Neuroprotective properties . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113. . . . . . . . . .
1.5 Acute and chronic safety considerations . . . . . . . . . . . . . . . . 115. . . . . . . . . . . . . .
2 Clinical studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 . . . . . . . . . .
2.1 Human volunteers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118. . . . . . . .
2.2 Epilepsy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118. . . . . .
2.3 Other patient groups . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119. . . . . . . . . .
3 Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120. . . . . . . .
Glossary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .121 . . . . .
Summary Table of Compounds and Their Clinical Status . . . . . . .125. . . . . . . . . . . . . . . . . .
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 . . . . . .
Index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153. . . . . .


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